《文件管理》第八章 - 药品生产质量管理规范

第一节 原则

第一百五十三条 良好的文件是质量保证系统的基本要素。本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。

应精心设计、制订、审核和发放文件，文件的内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致，与本规范有关的文件应经过质量管理部门的审核。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、管理和操作规程以及记录。

文件应按照操作规程管理，内容应清晰、易懂，并有助于追溯每批产品的历史情况。

第一百五十四条 应建立文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等管理制度，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁的记录。

第一百五十五条 文件的起草、修订、审核、批准均应由适当的人员签名并注明日期。

第一百五十六条 文件内容应确切，不能模棱两可；文件应标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。

第一百五十七条 文件应分类存放、条理分明，便于查阅。

第一百五十八条 原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应清晰可辨。

第一百五十九条 文件应定期审核、修订；文件修订后，应按规定管理，防止因疏忽造成旧版文件的误用。分发、使用的文件应为批准的现行文本，已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。

第一百六十条 记录应留有数据填写的足够空格。记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉。

第一百六十一条 应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。

第一百六十二条 记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。

第一百六十三条 与本规范有关的每项活动均应有记录，所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。

每批药品应有批档案，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录和文件。批档案应由质量管理部门负责管理。

第一百六十四条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。

第二节 质量标准

第一百六十五条 物料和成品应有经过批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应有质量标准。

第一百六十六条 物料质量标准

原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的质量标准一般应包括：

1. 对物料的描述，包括：

(1) 企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；

(2) 质量标准的依据；

(3) 经批准的供应商；

(4) 印刷包装材料的实样或样稿。

2. 取样、检验方法或相关操作规程编号；  

3. 定性和定量的限度要求；

4. 贮存条件和注意事项；

5. 有效期或复验期。

第一百六十七条 中间产品和待包装产品的质量标准

外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则也应制订与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。

第一百六十八条 成品的质量标准

成品的质量标准应包括：

1. 产品名称以及产品代码；

2. 对应的产品处方及编号；

3. 对产品规格和包装的详细说明；

4. 取样、检验方法或相关操作规程编号；

5. 定性和定量的限度要求；

6. 贮存条件和注意事项；

7. 有效期。

第三节 工艺规程

第一百六十九条 每种药品的每种生产批量均应有相应的经企业正式批准的工艺规程，每种药品的每种规格和每种包装类型均应有各自的包装操作要求。工艺规程的制订应以注册批准的工艺为依据。

第一百七十条 工艺规程不得任意更改。如需更改，应按相关的操作规程修订、审核、批准。

第一百七十一条 制剂的工艺规程的内容应包括：

1. 生产处方

(1) 产品名称和产品代码；

(2) 产品剂型、规格和批量；

(3) 所用原辅料清单（包括生产过程中可能消失、不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算方法；

2. 生产操作要求

(1) 对生产场所和所用主要设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；

(2) 关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校准、灭菌等）或相应操作规程编号；

(3) 详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；

(4) 所有中间控制方法及评判标准；

(5) 预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；

(6) 待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；

(7) 需要说明的特别注意事项。

3. 包装操作要求

(1) 以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格；

(2) 所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；

(3) 印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；

(4) 需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；

(5) 包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作条件和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；

(6) 中间控制的详细操作，包括取样方法及合格标准；

(7) 待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。

第四节 批生产记录

第一百七十二条 每批产品均应有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。

第一百七十三条 批生产记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制订。记录的设计应避免抄录差错。批生产记录的每一页应标注产品的名称、规格和生产批号。

第一百七十四条 原版空白的批生产记录应经过生产管理负责人和质量管理负责人的审核和批准。批生产记录的复制和发放均应按照批准的书面程序进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份空白批生产记录的复制件。

第一百七十五条 生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查情况应有记录。

第一百七十六条 在生产过程中，每项操作进行时应即时记录，操作结束后，应由生产操作人员确认并签注姓名和日期。

第一百七十七条 批生产记录的内容应包括：

1. 产品名称、规格、生产批号；

2. 生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；

3. 每一生产工序的负责人签名；

4. 生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；

5. 每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；

6. 所有相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；

7. 中间控制结果的记录以及操作人员的签名；

8. 不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；

9. 特殊问题的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。

第五节 批包装记录

第一百七十八条 每批产品或每批中部分产品的包装，都应有批包装记录，可追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。

第一百七十九条 批包装记录应依据工艺规程中与包装相关的内容制订。记录的设计应注意避免抄录差错。批包装记录的每一页均应标注所包装药品的名称、规格、包装形式和批号。

第一百八十条 批包装记录应有待包装产品的生产批号、数量以及成品的生产批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求同原版空白的批生产记录（见第一百七十五条）。

第一百八十一条 包装开始前应进行检查，确保设备和工作场所无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料，设备应处于已清洁及待用状态，还应检查所领用的包装材料正确无误。检查情况应有记录。

第一百八十二条 在包装过程中，每项操作进行时应及时记录，操作结束后，应由包装操作负责人确认并签注姓名和日期。

第一百八十三条 批包装记录的内容包括：

1. 产品名称、包装规格、生产批号、生产日期和有效期；

2. 包装操作日期和时间；

3. 包装操作负责人签名；

4. 包装工序的操作人员签名；

5. 每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；

6. 根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；

7. 包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；

8. 所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其它打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；

9. 对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。

10. 所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。

第六节 操作规程和记录

第一百八十四条 操作规程的内容应包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制订人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。

下述活动应有相应的操作规程、所采取的措施或所得结果的相关记录：

1. 验证；

2. 设备的装配和校准；

3. 厂房和设备的维护、清洁和消毒；

4. 培训、着装及卫生等与人员相关的事宜；

5. 环境监测；

6. 虫害控制；

7. 变更控制；

8. 偏差处理；

9. 投诉；

10. 药品召回；

11. 退货。

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