血液制品（附录4）- 药品生产质量管理规范

附录4：血液制品

第一章  范围

第一条  本附录的规定适用于人血液制品的生产、质量控制、贮存、发放和运输。

第二条  血液制品的管理还应符合国务院《血液制品管理条例》的规定。

第三条  原料血浆的采集、检验、贮存和运输应符合卫生部《单采血浆站质量管理规范》和《中华人民共和国药典》中“血液制品生产用人血浆”的规定。

第四条  本附录中的血液制品特指各种人血浆蛋白制品。

第五条  本附录中的血液制品生产包括从原料血浆接收、入库储存、复检、血浆分离、血液制品制备、检定到成品入库的全过程。

第二章  原则

第六条  由于生产血液制品用的原料血浆可能含有经血液传播疾病的病原体（如HIV、HBV、HCV），为确保产品的安全性必须对原料血浆及其来源进行严格控制，必须对生产工序进行严格控制，特别是病毒的去除和灭活工序。

第三章  人员

第七条  企业法人代表和企业负责人应具有血液制品相关法规和一定专业知识。

第八条  生产管理负责人应具有相应的专业知识（如细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、免疫学、生物化学、化学、医学、药剂学、药理学等），至少具有五年从事血液制品生产或质量管理的实践经验。

第九条  质量受权人应具有相应的专业知识（如细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、免疫学、医学、药学、化学等），至少具有五年血液制品质量管理的实践经验，从事过血液制品定性、定量分析以及与血液制品质量保证相关的检验和检查工作。

第十条  从事血液制品生产、质量检验及所有相关人员（包括清洁、维修人员）应接受生物安全防护的培训，特别是预防经血液传播疾病的知识培训。

第十一条  从事血液制品生产、检验和其他相关人员应接种预防经血液传播疾病的疫苗。

第四章 厂房与设备

第十二条  血液制品的生产厂房应为独立建筑物，不得与其他药品共用，并使用专用的生产设施和设备。

第十三条  为防止经血液传播疾病病原体的污染，原料血浆、血液制品检验用实验室应符合国务院《病原微生物实验室生物安全管理条例》、国家标准《实验室生物安全通用要求》的有关规定。

第十四条  原料血浆检验实验室应独立设置，使用专用检验设备，并应有原位灭活或消毒的设备。如有空调系统应独立设置。

第十五条  血浆融浆区应与组分分离区域及后续生产区域严格分开，生产设备应专用，各区域应有独立的空气净化系统。                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           

第十六条  为尽可能减少用于分离的血浆受微生物污染或带入异物，原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序至少在D级区域内进行。

第十七条  血液制品生产中，应有病毒的去除或灭活工序，应采取措施防止病毒去除或灭活前、后制品的交叉污染，病毒去除或灭活后的制品应使用专用和独立的生产区域、空调净化系统与设备。

第五章 原料血浆

第十八条  企业对每批接收的原料血浆，应检查以下各项内容：

1． 来源与法定部门批准的合法的单采血浆站一致；

2． 运输过程中的温度监控记录；

3． 血浆袋的包装完整无破损；

4． 血浆袋上的标签内容；

5． 血浆的检测报告。

第十九条  原料血浆投料生产前，企业应对每一人份血浆进行全面复检，并有复检记录。原料血浆的质量应符合《中华人民共和国药典》中《血液制品生产用人血浆》的要求。复检不合格的原料血浆应按规定销毁，不得用于投料生产。

第二十条  每袋血浆上的标签应符合《中华人民共和国药典》中的《血液制品生产用人血浆》的要求，至少包括供血浆者姓名、卡号、血型、血浆编号、采血浆日期、血浆重量及单采血浆站名称。

第二十一条  原料血浆检疫期，原料血浆自采集至投料生产的时限应符合相关规定。

第二十二条  投产使用前，应对每批放行的原料血浆进行质量评价，确保至少符合下列要求：

1． 来源与法定部门批准的合法的单采血浆站一致；

2． 运输、贮存过程中的温度监控记录；

3． 已按既定规程、质量标准和检验方法，采用合格的体外诊断试剂对每袋血浆进行复检并符合要求；

4． 复检中出现的偏差，已有解释或说明，或已经过彻底调查、适当处理和审核，并有相关记录；

5． 已达到检疫期所要求的贮存时限；

6． 血浆袋破损或复检不合格的血浆已剔除并按规定处理。

第二十三条  企业应建立原料血浆的追溯系统，记录每份血浆的来源，确保可向前追溯至供血浆者。

原料血浆的追溯系统应可向前追溯到供血浆者最后一次采集的血浆呈阴性之前至少3个月内所采集的血浆。

追溯中应注意充分尊重供血浆者的隐私。

第二十四条  企业应与单采浆站建立信息交换系统，确保在出现下述情况时可交换信息：

1． 发现供血浆者不符合相关的健康标准；

2． 以前病毒标记为阴性的供血浆者，在随后采集到的原料血浆中发现任何一种病毒标记为阳性；

3． 发现未按既定规程检测原料血浆中的特定病原体；

4． 供血浆者患有经血液传播的疾病（如感染HBV、HCV、HAV和其它非甲、非乙、非丙型肝炎病毒、HIV-1、HIV-2及目前所知的其他病原体）；

5． 供血浆者患有克-雅病或变异型新克-雅病（CJD或vCJD）。

企业应制订规程，明确规定发生以上情况时所采取的措施。

第二十五条  如出现第二十四条中任何一种情况，应对使用相关原料血浆生产的血液制品批记录进行再评估。再评估应根据下列因素，如涉及的病原体、投料量、检疫期、制品特性和生产工艺，仔细考虑是否需要召回已发放批次的制品。

如发现已投料血浆中的某份血浆被HIV、HBV、HCV感染，应立即向当地药品监管部门通报，并提供处理意见，决定是否将已投料的血浆继续进行生产或从市场召回已生产的血液制品。

第二十六条  质量管理部门应定期对单采血浆站进行现场质量审计，至少每半年一次，并有质量审计报告。

第六章 生产和质量控制

第二十七条  原料血浆、血浆分离组分、中间产品、成品的储存，以及从单采血浆站到企业、或企业内不同生产场地之间、企业到销售商或用户的运输过程中，应检查和验证规定的贮存温度。

第二十八条  用于特定病原体（如HIV-1、HIV-2、HBV、HCV）标记检查的体外诊断试剂应经药品监督管理部门批准并经国家药品生物制品检定机构逐批检定合格，应视同原辅料进行验收入库、贮存、发放和使用。检验方法应经过确认或验证。

第二十九条  血浆破袋、合并后，应对均质的混合血浆（如冷沉淀物分离之后）取样、检验。经检验，下列特定疾病病原体标记应呈阴性：

1． HBsAg；

2． HIV-1和HIV-2抗体；

3． HCV抗体。

如检验结果确认呈阳性，则混合血浆不得继续用于生产，应予以销毁。采用阳性混合血浆生产的血液制品不得放行销售。

第三十条  原料血浆解冻、破袋、化浆的操作人员应穿戴适当的防护服、面罩和手套。

第三十一条  应定期通过监测确认破袋、融浆的生产过程是否会造成混合血浆污染，如可对混合血浆进行微生物限度检查。

第三十二条  已经过病毒去除或灭活处理的产品或中间产品与尚未处理的产品应有明显区分和标识，并应采用适当的方法防止混淆。

第三十三条  不得用生产设施和设备进行病毒去除或灭活方法的验证，以避免生产受到验证用病毒的污染。

第三十四条  血液制品的放行应符合《生物制品批签发管理办法》的要求。

第七章  留样

第三十五条  每批混合血浆的样品应在适当条件下贮存，至少贮存至成品有效期后一年。

第八章 不合格原料血浆、中间产品、成品的处理

第三十六条  应有安全、有效地处理不合格原料血浆、中间产品、成品的操作规程和相应处理记录。

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