生物制品（附录3）- 药品生产质量管理规范

附录3：生物制品

第一章  范围

第一条  生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。按照下列方法制备的生物制品属本附录适用的范围：

1． 微生物培养物，不包括重组DNA制品；

2． 微生物和细胞培养物，包括由DNA重组或杂交瘤技术制备的制品；

3． 生物组织提取物；

4． 通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。

第二条  采用上述方法制备的生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、体内及体外诊断制品，以及其他生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。

第三条  生物制品还应符合其它有关规定。

第二章  原则

第四条  生物制品的特殊性：

1． 生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基；

2． 生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性；

3． 为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。

应对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制，以确保产品的质量和安全。

第三章  人员

第五条  从事生物制品生产的全体人员（包括清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。

第六条  生产管理负责人和质量受权人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验，以确保其能够在生产、质量管理中履行职责。

第七条  根据所生产制品的生物安全评估结果，应对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗并定期体检。

第八条  患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和对制品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。未经批准的人员不得进入生产操作区。

第九条  从事卡介苗或结核菌素生产的人员应定期进行肺部X光透视或其它相关项目健康状况检查。

第十条  同一生产日内，未采用规定的去污染措施，员工不得从有可能接触活有机体或动物体的区域穿越到生产其它产品处理不同有机体的区域中去。

第十一条  从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开，不得兼任。

第四章 厂房与设备

第十二条  生物制品生产环境的空气洁净度级别应与产品和生产操作相适应。生物制品生产的厂房与设施不应对原料、中间体和成品有潜在的污染。

第十三条  制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施还应符合特殊要求。

第十四条  生物制品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：

第十五条  当存在交叉污染风险时，特别是生产过程中使用某些特定活生物体阶段，应根据产品特性和设备情况，采取相应的预防措施，如使用专用厂房和设备、阶段性生产方式、使用密闭系统等。

第十六条  各种灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物等，灭活后可与其他无菌生物制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装结束后，必须进行有效的清洁和消毒。（查2010版药典相关要求保持一致）

第十七条  卡介苗和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开，生产中涉及活生物的生产设备应专用。

第十八条  致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。

第十九条  其他种类芽孢菌产品，如设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产。在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内只能生产一种制品。

第二十条  使用密闭系统进行生物发酵的可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA制品。

第二十一条  无菌制剂生产加工区域应符合洁净度级别要求，并保持相对正压；操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，并保持相对负压；采用无菌工艺处理病原体的负压区或生物安全柜，其周围环境应是相对正压的洁净区。

第二十二条  有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，滤器的性能应定期检查。 

第二十三条  用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应便于清洁和去污染（如可采用熏蒸消毒法）。清洁和去污染的有效性应经验证。

第二十四条  用于活生物体培养的设备，其设计应能防止培养物受到外源污染。

第二十五条  管道系统、阀门和呼吸过滤器应便于清洁和灭菌。应尽量采用在线清洁、在线灭菌系统。密闭容器（如发酵罐）的阀门应能用蒸汽灭菌。呼吸过滤器应为疏水性材质，且使用效期应经验证。

第二十六条  涉及菌毒种或产品直接暴露的隔离、封闭系统应定期证明其无泄漏风险。

第二十七条  生产过程中污染病原体的物品和设备均要与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。

第二十八条  生产区内可存放少量生产过程中需要称量的储备物（如缓冲液）。根据生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，并应有捕尘和防止交叉污染的措施。

第二十九条  洁净区内设置的冷库和恒温室，应采取必要、有效的隔离或防止污染的措施，避免对生产区造成污染。

第五章 动物房及相关事项

第三十条  用于生物制品生产的动物房、质量检定动物房必须与制品生产区各自分开。动物房的设计、建造及动物饲养管理要求等，应符合实验动物管理的相关规定。

第三十一条  应对生产及检验用动物的健康状况进行监控并有相应详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物健康情况等。

第三十二条  生产和检定用动物应符合《中华人民共和国药典》的要求。

第六章 生产管理

原辅料

第三十三条  生物制品生产用物料须向合法和有质量保证的供应商采购，应对供应商进行评估并与之签订较固定供需合同，以确保其物料的质量和稳定性。

第三十四条  应明确规定原辅料的供货渠道、货源及适用范围。生产用的主要原辅料必须符合质量标准，并由质量管理部门检验合格放行后方可发放使用。

第三十五条  当原辅料的检验周期较长时，允许检验完成前投入使用，但只有全部检验结果符合标准时，才能放行相应的成品。

种子批和细胞库系统

第三十六条  生产和检定用细胞需建立完善的细胞库系统（原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库）。细胞库系统应包括：细胞原始来源（核型分析、致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。细胞库系统的建立、维护和检定应符合《中华人民共和国药典》的要求。

第三十七条  生产和检定用菌毒种应建立完善的种子批系统（原始种子批、主代种子批和工作种子批）。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。菌毒种种子批系统的建立、维护、保存和检定应符合《中华人民共和国药典》的要求。

第三十八条  应通过连续生产批次产品的一致性确认种子批和细胞库的适用性。种子批和细胞库建立、保存和使用的方式，应能最大限度降低污染或变异的风险。

第三十九条  种子批或细胞库与成品之间的传代数目（倍增次数、转代次数）应与已批准注册资料中的规定一致，不应随生产规模变化而改变。

第四十条  应在适当受控环境下建立种子批和细胞库，以保护种子、细胞库和操作人员。在建立种子批和细胞库的过程中，不应在同一区域或由同一人同时处理其它活性或传染性物料（如病毒、细胞系或细胞株）。

第四十一条  只有经批准的人员才允许从事种子批和细胞库操作，且需在指定人员的监督下进行。接触种子批和细胞库的人员应经过批准。

第四十二条  种子批和细胞库稳定性和复苏情况应有记录。储藏容器应有明确的标签，并于适当温度下保存。库存台帐应长期妥善保存。冷藏库的温度应有连续记录，液氮储藏条件应有适当的监测。任何偏离储藏条件的偏差及纠正措施都应记录。

第四十三条  不同种子批或细胞库的储藏方式应能避免差错、混淆或交叉污染。生产用种子批和细胞库应在规定的储藏条件下分别妥善保存，只允许指定人员进入，以避免全部丢失的风险。

第四十四条  在储藏期间，装有主代种子批、主代细胞库或工作种子批、工作细胞库的全部容器应同等处理。一旦取出使用，不得再返回库内储藏。

生产操作

第四十五条  应按照《中华人民共和国药典》中的“生物制品分批规程”对生物制品分批并编制生产批号。

第四十六条  应证明培养基促进生长的特性。培养基中不得擅自添加未经批准的物质。

第四十七条  向发酵罐或其它容器中加料或从中取样时，应检查并确保管路连接正确，并在严格控制的条件下进行，确保不发生污染和差错。

第四十八条  产品的离心和混合过程可能会产生悬浮微粒，有必要对这些操作采取隔离措施，防止活性生物的扩散。

第四十九条  培养基应尽可能在线灭菌。向发酵罐、反应罐中通气、添加培养基、酸、碱、消泡剂等成分时尽可能使用可在线灭菌的过滤器。

第五十条  应对任何病毒去除或灭活工序进行充分验证，并采取措施防止生产过程中已完成病毒去除或灭活处理的产品被再次污染。

第五十一条  使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物和可疑污染物品应有有效的原位消毒设施，单独灭菌或完全灭活后，方可移出工作区。

第五十二条  不同产品的纯化应使用专用的层析分离柱，并应在不同批次之间进行灭菌或消毒。不得将同一分离柱用于生产的不同阶段。应明确规定分离柱的合格标准、清洁或灭菌方法及使用寿命。

第五十三条  对用于实验取样、检测或日常监测（如空气采样器）的用具和设备，应制定严格的清洁和消毒程序避免引起交叉污染。有些用具或设备要根据生产的风险等级进行评估，必要时做到专物专区专用。

第七章  质量管理

第五十四条  对生物制品原辅料、原液、半成品及成品应严格按照《中华人民共和国药典》或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。

第五十五条  中间产品的检验应在适当的生产阶段完成，当检验周期较长时，允许先进行后续工艺生产，但结果合格后方可放行成品。

第五十六条  必要时，中间产品的留样数量应充足，并在适宜条件下贮存，以满足复试或对中间控制确认的需要。某些原辅料根据其自身特点（如用于配制培养基的组分）可不必留样。

第五十七条  应对生产过程中某些工艺（如发酵工艺）的相关参数进行连续监控，连续监控数据应纳入批记录。

第五十八条  应对采用连续培养工艺（如微载体培养）生产的制品制定特殊的质量控制要求。

第八章  术语

1． 原料

指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料，不包括辅料。

2． 辅料

指生物制品在配制过程中所使用的辅助材料，如佐剂、稳定剂、赋形剂等。

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