原料药（附录2）- 药品生产质量管理规范

附录2：原料药

第一章 范围

第一条  本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。

第二条  原料药的生产起始点必须符合注册批准要求。

第二章 厂房与设施

第三条  非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。

第四条  质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，根据预定用途、工艺要求等采取相应的控制措施。

第五条  质控实验室区域通常应与生产区分开。当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

第三章  设备

第六条  设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。

第七条  生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。

第八条  使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。

第九条  难以清洁的设备或部件应专用。

第十条  设备的清洁

1． 同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。

2． 非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，以防止交叉污染。

3． 对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。

第十一条  非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。

第四章 验证

第十二条  关键的质量属性和工艺参数通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定关键工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：

1． 确定产品的关键质量属性；

2． 确定影响产品关键质量属性的关键工艺参数；

3． 确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。

第十三条  验证应包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作或因素。

第十四条  验证的方式

1． 原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。

2． 如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：

(1) 关键质量属性和关键工艺参数均已确定；

(2) 已设定合适的中间控制项目和合格标准；

(3) 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题。

(4) 已明确原料药的杂质情况。

3． 回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。

第十五条  验证计划

1． 应根据生产工艺的复杂性及工艺变更的大小决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用三个连续的、成功的批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。

2． 工艺验证期间，应对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需列入工艺验证中。

3． 工艺验证应证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，验证数据至少应与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。

第十六条  清洁验证

1． 清洁规程通常应进行验证。清洁验证一般应针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的状况及工艺步骤。

2． 清洁规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。

3． 清洁验证方案应详细描述需清洁的对象、清洁规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。

4． 取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。

5． 应采用经验证的、检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。

6． 对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应在设备清洁验证文件中有详细阐述。

7． 清洁规程经验证后应按验证中设定的检验方法定期进行监测，以保证日常生产中规程的有效性。

第五章 文件

第十七条  企业应根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定合理的物料质量标准。

第十八条  中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制订相应材料的质量标准。

第十九条  如果设备专用于一种中间产品或原料药的生产，且该中间产品或原料药的批号有可追踪的顺序，则不需有单独的设备使用记录；设备，清洁、维护及使用记录可以作为批记录的一部分保存，也可单独保存。

第二十条  原料药的生产工艺规程应包括：

1． 所生产的中间产品或原料药名称和文件编号；

2． 标有名称和特定代码（足以识别任何特定的质量属性）的原料和中间产品的完整清单；

3． 准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定数量合理变动的范围；

4． 生产地点、主要设备（型号及材质等）；

5． 生产操作的详细说明，包括：

(1) 操作顺序；

(2) 所用工艺参数的范围；

(3) 取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准；

(4) 完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；

(5) 按生产阶段或时间计算的预期收率范围；

(6) 必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；

(7) 可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及时限。

第二十一条  在决定批放行前，所有偏差及调查报告都应作为批记录的一部分予以审核。

第二十二条  质量管理部门可将决定中间产品放行的职能委派给生产部门。

第六章 物料

第二十三条  进厂物料与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合前，应有正确标识，经检验合格后才可予以放行，应有防止将物料错放到现有库存中的书面规程。

第二十四条  采用非专用槽车运送的大宗物料，应采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。

第二十五条  大的贮存容器及其所附配件、进料和出料管都应有适当的标识。

第二十六条  工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一部门的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。免检应说明理由并有正式记录。

第二十七条  除第二十六条确定的免检物料外，应对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。

第二十八条  供应商的批准应有审核和评估的资料，该资料应有足够的证据（如以往的质量情况）证明该供应商能始终如一地提供符合质量标准的物料。至少应对三批物料做全检后，方可减少全检的次数，但至少应定期进行一次全检，并与供应商的检验报告比较。应定期评估供应商检验报告的可靠性。

第二十九条  可在室外存放的物料，应存放在适当容器中，有清晰的标识，并在开启和使用前应进行适当清洁。

第三十条  必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应根据情况重新评估物料的质量，以确定其适用性。

第七章 生产管理

第三十一条  生产操作

1． 原料应在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应具有与使用目的相适应的精度。

2． 如将物料分装后用于生产的，应使用适当的分装容器。分装容器应有标识并标明以下内容：

(1) 物料的名称或代码；

(2) 接收批号或流水号；

(3) 分装容器中物料的重量或数量；

(4) 必要时，标明复验或重新评估日期。

3． 关键的称量或分装操作应有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应核实所用物料正确无误。

4． 应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。

5． 需返工或重新加工的物料应严加控制，以防止未经批准即投入使用。

6． 应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间产品和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的。

7． 需进一步加工的中间产品应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。

第三十二条  生产过程中的取样和控制

1． 应综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制可以较为宽泛，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制可越严格。

2． 中间控制可由有资质的生产部门人员进行，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产过程进行必要的调整。

3． 应制订书面规程，详细阐述中间产品和原料药的取样方法。应根据科学合理的取样操作来制订取样计划和取样规程。

4． 应按规程进行取样，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。应制订规程保证取样后样品密封完好。

5． 中间控制的目的是为了监控和调整工艺，在调整过程中发生的中间控制结果超标通常不需要进行调查。

第三十三条  病毒的去除或灭活步骤

1． 病毒去除和灭活是某些工艺的关键步骤，应按经验证的规程操作。

2． 应采取必要的措施来防止去除和灭活病毒操作后可能的病毒污染。敞口操作区应与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。

3． 同一设备通常不能用于不同的纯化操作。如果使用同一设备，应采取适当的清洁和消毒等必要的措施来防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。

第三十四条  原料药或中间产品的混合：

1． 本附录中，混合是指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）中间混合，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。

2． 不得将不合格批次与其它合格批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准。

3． 认可的混合操作包括（不限于此）：

(1) 将数个小批混合以增大批次量；

(2) 将同一原料药的多批尾料混合成为一个批次。

4． 混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批次应进行检验，以确认符合质量标准。

5． 混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。

6． 如果原料药的物理性质至关重要（例如：用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。

7． 如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。

8． 混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次产品的生产日期来确定。

第三十五条  批的划分原则

1． 连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

2． 间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。

第三十六条  污染的控制

1． 如有充分的控制，同一中间产品或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。

2． 生产操作应防止中间产品或原料药被其它物料污染。

3． 原料药精制后的操作，应特别注意防止污染。

第三十七条  原料药或中间产品的包装

1． 容器应能保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器应进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应进行消毒，以确保其适用性。

2． 容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。

3． 可以重复使用的容器，应按书面规程清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。

4． 需外运的中间产品或原料药的容器应采取适当的封闭措施，以便收货者能察觉到封闭状态的变化，并警惕内容物可能已有变动。

第八章 不合格中间产品或原料药

第三十八条  不合格的中间产品和原料药可按第三十九条、第四十条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。

第三十九条  返工

1． 通常可以将不符合质量标准的中间产品或原料药重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶或其它物理、化学处理（如蒸馏、过滤、层析、粉碎）。但如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。

2． 经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步骤的操作属正常工艺，不属于返工。

3． 将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的操作应属返工，除非此步骤已列入常规的生产工艺中。应对此类返工仔细加以评估，以确保中间产品或原料药的质量未因可能生成副产物和过度反应物而受到不利影响。

第四十条  重新加工

1． 应对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是验证重新加工规程的适当手段，可用一个方案同时确定重新加工的规程和预期结果。

2． 应按书面规程将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。如常规检验方法不足以说明重新加工批次的特性，还应采用其它的方法。

第四十一条  物料和溶剂的回收

1． 如有经批准的回收方法，且回收的物料符合与预定用途相适应的质量标准，则可以（从母液或滤液中）回收反应物、中间产品或原料药。

2． 溶剂可以回收，并在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过程进行控制和监测，以确保回收的溶剂符合适当的质量标准。如回收的溶剂用于其它品种，需证明不会对产品质量有不利影响。精制工序不得使用同品种前工序或其它产品的回收溶剂。

3． 新鲜的和回收的溶剂混合时，应有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。

4． 回收的溶剂、母液和其它回收物料的回收、使用应有完整的、可追溯的记录，并应定期对其进行杂质检测。

第九章 质量管理

第四十二条  应根据生产工艺的可接受标准及其一致性来制订合适的原料药质量标准。质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。如原料药有微生物控制的要求或细菌内毒素控制的要求，应制订相应的限度标准。

第四十三条  由受控的常规生产工艺制备的每种原料药都应有杂质档案，用以描述产品中存在的已知和未知的杂质情况。杂质档案应注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织制得的原料药、发酵原料药通常不一定要有杂质分布图。

第四十四条  应定期将杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，以查明原料、设备运行参数和生产工艺的修订所致原料药的变化。

第四十五条  原料药的持续稳定性考察

1． 稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。

2． 正常批量生产的最初三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。

3． 此后，应每年至少将一批（除非当年不生产）产品列入持续稳定性考察计划并检验，以确认稳定性。

4． 有效期短的原料药，在进行稳定性考察时应适当增加检验频次。

第十章 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求

第四十六条  利用天然或重组有机体发酵生产的原料药，除应符合本附录其它部分的要求外，还应符合本章以下条款要求。

第四十七条  对于采用发酵工艺生产的原料药，由于其所用的原料（培养基、缓冲组分）可能为微生物污染创造条件，应在生产过程中特别注意防止微生物污染。

第四十八条  工艺控制应重点考虑以下内容：

1． 工作菌种的维护；

2． 接种和扩增培养；

3． 发酵过程中关键操作参数的控制；

4． 菌体生长、生产能力的监控；

5． 收集和纯化工艺过程 —— 此工艺去除菌体、菌体碎片、培养基组份，需保护中间产品和原料药不受污染（特别是微生物学特征），避免质量下降；

6． 在适当的生产阶段进行生物负荷监控，必要时进行细菌内毒素监控。

第四十九条  必要时，应当验证培养基、宿主微生物蛋白、其它与工艺及产品有关的杂质和污染物的去除效果。

第五十条  菌种的维护和记录的保存

1． 只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所；

2． 菌种的储存条件应能保持菌种活力并防止污染；

3． 菌种的使用和储存条件应有记录；

4． 应对菌种定期监控，以确定其适用性。

5． 必要时应进行菌种鉴别。

第五十一条  菌种培养或发酵

1． 需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应采用密闭或封闭系统。如果初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作，应有控制措施和规程将污染的风险降低到最低程度。

2． 当微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器的操作应在生物安全柜或相似的控制环境下进行。

3． 操作人员应穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的防护措施。                                                              

4． 应对关键的运行参数（如温度、pH、搅拌速度、通气量、压力）进行监测，确保与规定的工艺一致。菌体生长、生产能力（必要时）也应当监控。

5． 菌种培养设备使用后应清洁和灭菌。必要时，发酵设备应清洁、消毒或灭菌。

6． 菌种培养基使用前应灭菌，以保证原料药的质量。

7． 应有适当规程监测各工序是否染菌，并规定应采用的措施，该措施应评估染菌对产品质量的影响，确定能消除污染使设备恢复到正常的生产条件。在处置被染菌的生产物料时，应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴别，并在必要时评估外来生物体对产品质量的影响。

8． 染菌事件的所有记录均应保存。

9． 更换品种生产时，对多产品共用设备应在清洁后进行必要的检测，以便将交叉污染的风险降低到最低程度。

第五十二条  收获、分离和纯化

1． 无论是在破坏后除去菌体或菌体碎片，还是收集菌体组分，收获步骤的操作所用的设备以及操作区的设计，应能将污染风险降低到最低程度。

2． 灭活繁殖中的有机体、去除菌体碎片或培养基组分（应当注意减少降解和污染、防止质量受损）的收获及纯化规程，应足以确保所得中间产品或原料药具有持续稳定的质量。

3． 所有设备使用后应适当清洁，必要时应消毒。如果中间产品和原料药的质量能得到保证，所用设备也可连续多批生产不用清洁。

4． 如果使用敞口系统，分离和纯化操作的环境条件应能保证产品质量。

5． 如果设备用于多个产品的收获、分离、纯化时，需要增加额外的控制手段，如使用专用的层析柱或进行附加检测。

1． 传统发酵

指利用自然界存在的微生物或用传统方法（如辐照或化学诱变）改良的微生物来生产原料药的工艺。用“传统发酵”生产的原料药通常是小分子的产品，如抗生素，氨基酸、维生素和糖类。

2． 非无菌原料药

法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。

3． 关键质量属性

指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，它应当处于适当限度、范围或分布以保证预期的产品质量。

4． 工艺助剂

在原料药或中间体生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（例如，助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。

5． 母液

结晶或分离后剩下的残留液。母液可能含有未反应的物料、中间体、不同量的原料药和/或杂质。它可用于进一步加工。

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